重症患者凝血酶原复合物（PCC）应用范围

推荐意见1　临床医师应熟练掌握凝血酶原复合物的药理学特征（ⅡB）。

凝血酶原复合物（PCC）主要含具有促凝作用的FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ，以及少量的生理性抗凝物质，如蛋白质 C、蛋白质 S、抗凝血酶及肝素[10]。

现有的凝血酶原复合物（PCC）可分为3类：（1）4种凝血因子PCC（4F-PCC），含治疗剂量的FⅡ、FⅦ、FⅨ及FⅩ；（2）3种凝血因子PCC（3F-PCC），相对于4F-PCC而言，缺乏治疗剂量的FⅦ；（3）活化的凝血酶原复合物（aPCC），含部分活化FⅦ及少量活化的FⅡ、FⅨ、FⅩ，目前我国尚无此类药品｡PCC所含凝血因子的浓度相当于健康人血浆凝血因子浓度的25倍｡

推荐意见2　凝血酶原复合物（PCC)主要通过促进凝血酶生成而发挥止血作用（ⅡB）。

凝血酶原复合物（PCC）发挥促进止血的作用主要通过以下机制：(1)PCC 中的 FⅦ及FⅨ活化后能激活FⅩ，进一步促进凝血酶生成。(2)PCC 中的凝血酶原活化后能促进血小板的活化，并释放活性因子，促进血小板表面的凝血酶放大反应。(3)PCC 中的凝血酶原活化后可进一步激活FⅤ、FⅧ及 FⅪ，促进凝血级联反应。(4)PCC 可促进FⅡ及 FⅩa 活化形成复合物，在TF表达细胞及活化血小板的膜表面触发即时凝血酶生成，从而绕过级联效应，直接促使纤维蛋白凝块形成。

推荐意见3　推荐凝血酶原复合物用于华法林相关出血或需要紧急手术患者的逆转治疗（ⅠA）

推荐意见4　推荐凝血酶原复合物用于接受直接口服抗凝药（DOAC）抗凝患者发生出血或需紧急手术时的逆转治疗（ⅡB）。

推荐意见5　推荐基于目标导向策略使用凝血酶原复合物治疗急性创伤大出血及凝血障碍（ⅡB）。

已有研究表明，24%～34%创伤住院患者存在创伤性凝血功能障碍(trauma-inducedcoagulopathy, TIC)[33]。传统观点认为 TIC 的主要发生机制是组织损伤、炎症、休克、酸中毒、低体温及血液稀释[34]。TIC 时无法形成有效血凝块，导致患者出现广泛出血，且难以用机械压迫等方法止血。对于 TIC 患者，应首先关注纤维蛋白原水平及纤溶状态的变化，并及时补充纤维蛋白原及使用氨甲环酸抗纤溶治疗[35-36]。创伤患者的纤维蛋白原水平过低时，会造成凝血酶原时间(prothrombin time, PT)及活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time, APTT)延长。因此，在创伤患者的纤维蛋白原水平＞1.5 g/L，且排除肝素等抗凝药物影响的情况下，如患者的PT或APTT 仍明显延长，则提示患者存在凝血因子缺乏，推荐使用 凝血酶原复合物（PCC）补充凝血因子。

推荐意见6　推荐使用凝血酶原复合物治疗体外循环术后出血（ⅡB）。

体外循环后出血过多是心脏手术后死亡的主要原因[42]。维护体外循环管路通畅需要进行抗凝，长时间维持体外循环可导致凝血因子消耗、凝血酶生成障碍、血小板破坏及纤溶异常，最终发生出血[43]。目前治疗心脏手术后大出血主要依据 6Ps 原则，即：血压（pressure）、加压填塞(packs & pads)、缝线(prolene)、鱼精蛋白(protamine)、血小板与血浆(platelets & plasma)、红细胞悬液(packed cells)[44]。因此，积极补充凝血因子、改善凝血酶生成是治疗体外循环术后出血的重要措施。

推荐意见7　谨慎使用凝血酶原复合物治疗肝病相关的凝血功能障碍（ⅢC）。

推荐意见8　凝血酶原复合物可用于治疗遗传性血友病A（HA）伴发抑制物或获得性血友病时的出血（ⅡB）。

遗传性血友病A（HA）是一种 X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，主要表现为 FⅧ质或量的异常。HA可表现为关节、肌肉、内脏或深部组织的自发性出血，或轻微外伤后难以停止的出血[60]。常起病于儿童，尤以男性多见。遗传性 HA 患者需要接受基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂的长期替代治疗[61]。5%~30%的 HA 患者因长期接受FⅧ的替代治疗可产生中和性抗体，又称为抑制物[62]。持续存在抑制物是导致 HA 患者出血风险增加的严重并发症。

 获得性血友病 A(acquired Hemophilia A, AHA)是由于循环血中出现抗 FⅧ自身抗体导致FⅧ活性降低的获得性出血性疾病[63]。AHA 最多见于 60 岁以上人群及围产期的育龄女性，其他各年龄段也均可发生，但儿童罕见。约 50％的 AHA 患者存在基础疾病，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物、感染等，育龄女性患者多发生于妊娠期或产后 1 年内[64]。

据中国AHA 登记研究结果显示该病的病死率为 6.7％，主要死亡原因包括出血、基础疾病及继发于免疫抑制治疗的严重感染等[65]。AHA 的治疗以去除诱因及治疗原发病为首要原则。

AHA 治疗的原则是及时止血及预防出血，同时尽早清除 FⅧ抑制物。有基础性疾病的患者要积极治疗原发病。

 遗传性血友病A（HA ）伴抑制物或获得性血友病A（AHA患者发生出血时，可通过增强凝血级联的其他部分来进行止血治疗，又称为“旁路途径”治疗[66]。旁路途径治疗适用于合并高滴度抑制物(≥5 BU/ml)患者或者合并低滴度抑制物加大FⅧ制剂治疗剂量仍无效的HA患者。旁路治疗药物包括rFⅦa及aPCC[67-68]。rFⅦa的使用方法为静脉注 90μg/kg，每 2～4 小时 1 次或 270 μg/kg 单次给药。目前国内无 aPCC，在无法获取 rFⅦa 时也可使用凝血酶原复合物（PCC）治疗，推荐剂量为每次50～100 IU/kg，间隔8～12 h，每日总剂量不超过150 IU/kg[69]。

推荐意见9：凝血酶原复合物慎用于具有血栓栓塞倾向或合并急性血栓的出血患者（ⅢC）。

推荐意见10　应用凝血指标指导凝血酶原复合物的个体化给药并进行疗效评价（ⅢC）。

传统的凝血检测包括凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）及凝血酶时间（TT）。

凝血酶原复合物（PCC）使用期间应监测的指标包括：INR(基线、给药30min、1 h)、PT、APTT、TT、纤维蛋白原及D 二聚体水平，PCC 给药期间及给药后的血栓栓塞事件。